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开发注射剂药品目标产品特性时的考虑因素

WilliamJ. Lambert1,2

摘要：目标产品特性（TPP）描述最终用户将如何使用产品。系统开发的TPP可以确保公司各部门的目标协调一致，加快开发时间，最大限度地降低开发风险，并最终带来最佳产品。由于需求对给药设备、各种可能的最终用户（护士、患者、药剂师和医生）的以及对无菌产品的特定要求，TPP对于注射剂尤其重要。本手稿从制剂开发的角度描述了TPP的关键组成部分，并就注射剂常见的实际问题提供了指导。

关键词：专利冻干；可注射；嗜干细胞；设计质量；无菌产品；目标产品特性。

1  引言

在开始新产品开发之前，开发科学家或工程师必须明确定义产品的关键属性至关重要。在流行的六西格玛方法中，定义产品的设计目标是五个阶段中的第一个阶段。

（1）在制药行业，这些产品属性被称为目标产品产品特性（TPP）。理想情况下，TPP描述了最终用户将如何使用产品。对该公司而言，TPP将有助于确定项目目标和潜在风险。它可以作为公司内各个小组（临床、开发、药物安全、制造、营销、监管、研究和质量）在开发之前和开发期间进行讨论的基础。这些讨论应从立项阶段开始，直至市场上市获得批准。医药产品的开发是一项漫长而昂贵的工作，通常需要10年时间，耗资超过10亿美元；

（2）考虑到这些时间和费用，确保开发正确的产品至关重要。TPP是帮助确保最终产品满足所有预期的关键工具。此外，TPP文件可用于公司与食品和药物管理局（FDA）之间的讨论，事实上，该机构将其视为“关键路径”工具；

（3）缺乏明确定义的TPP可能导致一系列问题。例如，在没有TPP的情况下，一家公司内的一个小组可能会能会对产品如何发挥作用做出某些假设，但却在某一个时刻发现产品状态不符合小组的期望。这可能导致时间和资源效率低下，甚至可能导致产品从医疗或商业角度的研发失败。当新成员被分配到项目团队时，计划良好的TPP也可以用来防止不必要的变更。最终，TPP有助于确保各方都清楚哪些是正在开发的，哪些不是正在开发的。注射剂的使用有许多考虑因素，这些考虑因素可能不适用于口服剂型。例如，给药通常需要一个装置，如注射器、注射笔、导管等。此外，制剂通常必须满足特定要求（例如，在多剂量产品中使用抗菌防腐剂）。最后，注射剂的有多种多样的终端用户。这些包括患者自行给药、药剂师给药以及护士或医生给药，所有这些都可以引入各种偏差。TPP在药物开发中的应用已经在前面描述过；

（4,5）本手稿的目的是从制剂开发的角度关注无菌产品特有的考虑因素。强调了客户需求和偏差的重要性。将提供一个TPP示例，以便为读者提供有用的指导。

2   以客户为中心

TPP的开发必须首先考虑最终用户的需求。他们将如何使用产品？他们是否已经在使用类似的产品？如果医院工作人员被迫使用不熟悉的设备或技术，产品销售情况则会受到影响。如果公司正在进入不熟悉的治疗领域，那么营销团队应于护士和/或医生进行重点适当的小组研究，以更好地了解他们的需求，可能会很有用。如果做到了这一点，最好让开发科学家参与进来，这样就可以提出与技术相关的问题，这样科学家就可以得到有用的信息。了解终端用户希望如何使用产品的重要性怎么强调都不为过。在医院手术室考虑使用麻醉剂如布比卡因。我们很容易假如外科医生拿了一个药瓶，用注射器取出所需剂量。然而，通常的做法是将瓶塞从小瓶上取下，将小瓶内容物倒入装有适合指定手术的生理盐水的无菌手术碗中。随着手术的进行，使用碗补充手术过程中使用的注射器。基于这种情况，可能会使开发科学家考虑替代包装。例如，小瓶可使用可撕开式密封（而不是传统的“翻转式”密封），以便于方便清空小瓶内容物。除了患者、药剂师、护士和医生，还必须考虑内部客户的需求。制药产品通常有多个内部客户，并且通常每个客户都有一定的要求，以确保产品的成功。内部客户包括营销、临床、法律、监管、质量和制造等部门。

3   TPP的组成部分

FDA（3）所描述的TPP可以涵盖相当广泛的主题，这可能导致产品标签中也包含TPP。主题包括剂量和给药、临床研究、不良反应和禁忌症。本文件的重点是放在从处方开发的角度看，如何开发产品的标签方面的影响。TPP主题（如适应症和不良反应）不在本手稿的范围内，除非它们可能影响剂型，否则不予讨论。表一列出了应考虑纳入TPP的产品属性。许多属性与产品的用途以及如何给患者使用有关。其他属性涉及产品的细节、组件以及包装方式的具体信息。其中一些涉及潜在的知识产权问题。最后，讨论了生产场地变化影响的属性。

4   “必须”和“想要”

在TPP的开发过程中，人们通常会描述他们认为是产品“必须”的东西例如，“产品必须等渗，pH值为7.4”或“必须有2年的保质期。”区分最低可接受要求（must）和期望属性（wants）是至关重要的。确实有一个关于2年保质期，这可能是对许多低容量产品的合理要求，以确保分销和储存期内的稳定性。然而，如果从公司的角度来看，相对与开发停止，公司推出下一个只有18个月保质期的重磅产品更可取，那么2年的保质期就不是必须的。可以用TPP来说明此类的考虑。将可量化的范围放在必须和需要范围内通常是有用的。开发科学家应该利用文献来帮助其他项目团队成员了解哪些产品属性是可接受的。例如，有大量证据表明，注射用产品不需要在pH值为7.4的条件下配制，但在商业使用中，发现相当广泛的pH值范围是可以耐受良好（6-10）。因此，可以将pH值范围5-8定义为给定产品的首选范围，并规定pH值不得小于3.5或>9.5。当以这种方式对属性进行量化时，开发科学家有一个明确的方向并知道该如何进行。 

5  示例TPP

TPP的示例见表II。在本例中，使用了一种假设为抗真菌药物，即将进入1期临床阶段研究。作为早期化合物，最终剂量尚待确定。对于开发科学家来说，这导致了不确定最终制剂浓度是多少以及该化合物是否具有充分的溶解性。TPP将有助于解决这些问题。该示例包含多个所需产品属性与真实需求不同的实例。例如，上市销售最好同时装在塑料袋和瓶子中。然而，TPP捕获了真正的需求，在本例中，这只是一种包类型。TPP也具有灵活性。例如，在开发的这个阶段，可能不清楚是否需要诸如环糊精之类的增溶剂。由于使用环糊精可能需要技术许可证，许可证对销售成本（COGS）的潜在影响在“经营自由”项下注明。

6   TPP在产品生命周期中的演变

TPP的第一个版本可能是一个用于从研究到开发药物的决策过程中的关键文件。TPP甚至在发现阶段被用来帮助设定研究目标（11）。TPP被认为是药物开发“设计质量”方法的初始步骤（12,13）。随着制剂和工艺的制定以及关键质量属性的确定，TPP应重新审查以确保一致性。TPP应该被视为一份动态的文件。随着对产品的了解或获得新信息的使用（例如，对竞品的了解、医院使用模式的变化），应在整个开发过程中对其进行更新。开发科学家应该了解产品的新知识将如何影响TPP。例如，如果发现碱性药物的盐酸盐溶解度有限，科学家有责任评估盐的溶解度乘积常数(Ksp)，并确定这是否会影响其在生理盐水中被稀释的能力。如果TPP中必须考虑盐水稀释的能力，则需要向团队表明氯盐的低溶解度。因此，TPP可以成为科学家在交流可能影响产品使用的技术问题时使用的有用工具。

表1.从制剂开发角度看TPP的关键组成部分

它也可能有助于开发适用于特定开发阶段使用的产品的单独TPP也可能是有用的（尽管如此，必须始终记住最终的商业TPP）。因此，在临床前阶段，重要的是要有一个TPP来描述用于各种药物安全性研究的产品。在这种情况下，给药剂量和给药可能与人用产品存在很大差异。其他考虑因素可能包括希望确定将引入制剂中的潜在降解产物，并确认这些化合物是符合限度要求的。同样，临床产品的TPP可能比商业TPP有更多或更少的严格要求。如上面兼容性部分所述，给药装置可能引入大量变量。因此，可能希望限制1期和2期临床研究使用的给药装置数量，临床制剂的TPP可用于有效实现这一点。

表2.假设抗真菌药物即将进入第1阶段研究的商业TPP

随着静脉注射制剂进入后期临床研究，临床中心通常希望将关注的药物与其他药物联合给药，通常通过“Y型部位”或通过在一个袋或瓶中直接添加两种或以上药物。文献中有许多例子表明，联合用药可能导致物理和/或化学不相容性（14-16）。因此，了解哪些药物可能需要联合用药，并以适当的方式将其纳入TPP至关重要。项目团队应在开发过程中的各个里程碑审查商业TPP，以确保所有各方仍与配置文件保持一致。Tebbey和Rink（17）恰当地解决了一个问题，鉴于TPP是动态的，项目团队评估当前开发的产品与产品的最初愿景并进行对比是至关重要的。他们指出，如果没有这样的评估，公司可能会开发不符合市场需求的药品，这样投资是不明智的。产品发布后，TPP可用于评估生命周期管理和产品扩展机会。通常，上市的产品可能满足“必须”要求，但不能满足“需要”要求，这可能是缩短开发时间的战略决策的一部分。能够解决这些未满足的期望属性的第二代产品可能会带来重要的产品价值。

图1对于缓释剂型，作为预期持续时间和“突发”释放的总药物含量百分比的函数，初始突发释放的理论剂量天数；5%(◆), 10%（fi）、20%（r）和30%（X）爆破百分比

7  特别注意事项

如上所述，肠外制剂的独特之处在于必须使用某种类型的给药装置给患者服用。在开发TPP时，必须彻底考虑这类器械以及产品的主要包装。此外，如果该产品为缓释制剂，TPP应说明此类剂型的关键属性。下面将讨论这些注意事项。

包装材料：用于注射剂的内包装应被视为与制剂完整的一部分，因此值得高度重视。外，与现有或即将上市的产品相比，产品包装方式可提供竞争优势。解决最终用户的偏好很重要，特别是对于进入成熟治疗领域的产品。还必须承认，并非所有最终用户需求都是相同的，因此，可能需要提供多种包装供选择。考虑将在医院环境中使用的输注产品。并不是所有的医院都一样。在社区医院购买可能会考虑每单位的底价成本，可能更偏好使用简单的的药瓶。另一方面，繁忙的教学医院可能更喜欢预先填充的袋子或Add-Vantage®小瓶，以减少药房和护理人员的劳动。这些不同偏好的营销策略需要纳入开发时间表和TPP。

给药装置的相容性：《、枕芯》对于静脉(IV)制剂，必须认识到，静脉注射是有必要。通常不使用注射器和针头将产品直接注射到静脉中，而是使用导管，置入外周或较大的中心静脉，如锁骨下静脉。一些导管预计长期使用，在这种情况下，管腔表面可能有抗生素、磺胺嘧啶银或氯己定等抗微生物物质。如果是输注产品而不是推注的，则可将其置于袋或瓶中，并通过IV装置进行输注。IV套件可能使用或不使用串联过滤器。开发科学家必须考虑与所有这些给药设备材料不相容的可能性。常见的不相容性包括由于吸附或渗透到聚合物给药装置中而导致的效价损失，基于微粒的系统在在线过滤器中的损失，以及带电胶体系统和带电给药装置表面之间的静电相互作用可能导致产品的聚集。

缓释制剂：缓释制剂有必要对首选和所需的药代动力学特征进行重要讨论。是否有一个目标，即在血浆中保持在某一治疗水平以上，同时保持在导致不良副作用的水平以下？在预期持续时间内，是否存在最高血浆浓度与平均值的最大比率（Cmax/Cavg比率）如何定义持续时间？鉴于开发缓释制剂的复杂性，所有利益相关方必须就所需的药代动力学特征达成一致。由于许多缓释制剂是由患者自行给药，因此可使用预充式注射器或笔式持续注射器。这些器械复杂性的增加可能导致仅针对器械本身的TPP。需要注意的一项是针的规格。在过去的十年或二十年中，针设计的进步已经产生了窄直径针，它在消除或减少疼痛方面做得非常好。然而，并非所有缓释制剂都与27克或更大的针规兼容。例如，27-和31-内径通常分别为0.19和0.11μm。在这种尺寸范围内的管腔通常会被许多微粒系统堵塞，并对许多粘性系统产生不切实际的阻力。必须在开发早期解决这一问题。最后，还需要考虑首选的给药频率。从表面上看，似乎每2周给药一次的制剂优于每周给药一次的制剂。然而，前者必须装载两倍的药物，这可能导致各种问题。首先，大多数缓释剂型的释放特性受载药量的影响。此外，通常在最初的24小时内观察到最初“爆发”释放。这种药物爆发可能导致不良副反应，特别是对于治疗窗窄的药物。持续时间越长（要求剂型中存在的总剂量越高），爆发的可能性越大。这一概念如图1所示。如果爆发释放出总剂量的20–30%，患者将在最初的24小时内接受相当于计划每2–4周给予的制剂的量的约3–8天的药物。这对于许多药物来说，这种情况是不可接受的。另一方面，设计为每周给药一次的剂型可以有20%的爆发释放量和超过1天的剂量值。此外，患者很难记住每隔一个星期六服用一次得药物，而不是每周六服用一次。因此，每周一次的制剂可能比持续时间更长的制剂更可取。这些是营销团队应该咨询的问题。

8  结束语

在产品开发过程中使用TPP提供了一个正式的机制，以确保将药物推向市场所需的各个学科正在沟通并朝着一个共同的目标努力。项目启动时，开发科学家应安排与关键部门同事的非正式会议，以开始TPP的开发。通常，项目团队成员通过生成TPP的过程，对其同事在产品开发过程中面临的挑战有了更深入的了解。因此，TPP应该被视为开发团队成员的有用工具。还必须确保TPP接受定期审查，以验证项目方向没有发生可能影响TPP的变化。最终，TPP的有效使用将使项目团队、公司以及最终的患者受益。

参考文献 略

开发注射剂药品目标产品特性时的考虑因素

WilliamJ. Lambert1,2

摘要：目标产品特性（TPP）描述最终用户将如何使用产品。系统开发的TPP可以确保公司各部门的目标协调一致，加快开发时间，最大限度地降低开发风险，并最终带来最佳产品。由于需求对给药设备、各种可能的最终用户（护士、患者、药剂师和医生）的以及对无菌产品的特定要求，TPP对于注射剂尤其重要。本手稿从制剂开发的角度描述了TPP的关键组成部分，并就注射剂常见的实际问题提供了指导。

关键词：专利冻干；可注射；嗜干细胞；设计质量；无菌产品；目标产品特性。

1  引言

在开始新产品开发之前，开发科学家或工程师必须明确定义产品的关键属性至关重要。在流行的六西格玛方法中，定义产品的设计目标是五个阶段中的第一个阶段

（1）在制药行业，这些产品属性被称为目标产品产品特性（TPP）。理想情况下，TPP描述了最终用户将如何使用产品。对该公司而言，TPP将有助于确定项目目标和潜在风险。它可以作为公司内各个小组（临床、开发、药物安全、制造、营销、监管、研究和质量）在开发之前和开发期间进行讨论的基础。这些讨论应从立项阶段开始，直至市场上市获得批准。医药产品的开发是一项漫长而昂贵的工作，通常需要10年时间，耗资超过10亿美元

（2）考虑到这些时间和费用，确保开发正确的产品至关重要。TPP是帮助确保最终产品满足所有预期的关键工具。此外，TPP文件可用于公司与食品和药物管理局（FDA）之间的讨论，事实上，该机构将其视为“关键路径”工具

（3）缺乏明确定义的TPP可能导致一系列问题。例如，在没有TPP的情况下，一家公司内的一个小组可能会能会对产品如何发挥作用做出某些假设，但却在某一个时刻发现产品状态不符合小组的期望。这可能导致时间和资源效率低下，甚至可能导致产品从医疗或商业角度的研发失败。当新成员被分配到项目团队时，计划良好的TPP也可以用来防止不必要的变更。最终，TPP有助于确保各方都清楚哪些是正在开发的，哪些不是正在开发的。注射剂的使用有许多考虑因素，这些考虑因素可能不适用于口服剂型。例如，给药通常需要一个装置，如注射器、注射笔、导管等。此外，制剂通常必须满足特定要求（例如，在多剂量产品中使用抗菌防腐剂）。最后，注射剂的有多种多样的终端用户。这些包括患者自行给药、药剂师给药以及护士或医生给药，所有这些都可以引入各种偏差。TPP在药物开发中的应用已经在前面描述过。

（4,5）本手稿的目的是从制剂开发的角度关注无菌产品特有的考虑因素。强调了客户需求和偏差的重要性。将提供一个TPP示例，以便为读者提供有用的指导。

2  以客户为中心

TPP的开发必须首先考虑最终用户的需求。他们将如何使用产品？他们是否已经在使用类似的产品？如果医院工作人员被迫使用不熟悉的设备或技术，产品销售情况则会受到影响。如果公司正在进入不熟悉的治疗领域，那么营销团队应于护士和/或医生进行重点适当的小组研究，以更好地了解他们的需求，可能会很有用。如果做到了这一点，最好让开发科学家参与进来，这样就可以提出与技术相关的问题，这样科学家就可以得到有用的信息。了解终端用户希望如何使用产品的重要性怎么强调都不为过。在医院手术室考虑使用麻醉剂如布比卡因。我们很容易假如外科医生拿了一个药瓶，用注射器取出所需剂量。然而，通常的做法是将瓶塞从小瓶上取下，将小瓶内容物倒入装有适合指定手术的生理盐水的无菌手术碗中。随着手术的进行，使用碗补充手术过程中使用的注射器。基于这种情况，可能会使开发科学家考虑替代包装。例如，小瓶可使用可撕开式密封（而不是传统的“翻转式”密封），以便于方便清空小瓶内容物。除了患者、药剂师、护士和医生，还必须考虑内部客户的需求。制药产品通常有多个内部客户，并且通常每个客户都有一定的要求，以确保产品的成功。内部客户包括营销、临床、法律、监管、质量和制造等部门。

3  TPP的组成部分

FDA（3）所描述的TPP可以涵盖相当广泛的主题，这可能导致产品标签中也包含TPP。主题包括剂量和给药、临床研究、不良反应和禁忌症。本文件的重点是放在从处方开发的角度看，如何开发产品的标签方面的影响。TPP主题（如适应症和不良反应）不在本手稿的范围内，除非它们可能影响剂型，否则不予讨论。表一列出了应考虑纳入TPP的产品属性。许多属性与产品的用途以及如何给患者使用有关。其他属性涉及产品的细节、组件以及包装方式的具体信息。其中一些涉及潜在的知识产权问题。最后，讨论了生产场地变化影响的属性。

4  “必须”和“想要”

在TPP的开发过程中，人们通常会描述他们认为是产品“必须”的东西例如，“产品必须等渗，pH值为7.4”或“必须有2年的保质期。”区分最低可接受要求（must）和期望属性（wants）是至关重要的。确实有一个关于2年保质期，这可能是对许多低容量产品的合理要求，以确保分销和储存期内的稳定性。然而，如果从公司的角度来看，相对与开发停止，公司推出下一个只有18个月保质期的重磅产品更可取，那么2年的保质期就不是必须的。可以用TPP来说明此类的考虑。将可量化的范围放在必须和需要范围内通常是有用的。开发科学家应该利用文献来帮助其他项目团队成员了解哪些产品属性是可接受的。例如，有大量证据表明，注射用产品不需要在pH值为7.4的条件下配制，但在商业使用中，发现相当广泛的pH值范围是可以耐受良好（6-10）。因此，可以将pH值范围5-8定义为给定产品的首选范围，并规定pH值不得小于3.5或>9.5。当以这种方式对属性进行量化时，开发科学家有一个明确的方向并知道该如何进行。

5  示例TPP

TPP的示例见表II。在本例中，使用了一种假设为抗真菌药物，即将进入1期临床阶段研究。作为早期化合物，最终剂量尚待确定。对于开发科学家来说，这导致了不确定最终制剂浓度是多少以及该化合物是否具有充分的溶解性。TPP将有助于解决这些问题。该示例包含多个所需产品属性与真实需求不同的实例。例如，上市销售最好同时装在塑料袋和瓶子中。然而，TPP捕获了真正的需求，在本例中，这只是一种包类型。TPP也具有灵活性。例如，在开发的这个阶段，可能不清楚是否需要诸如环糊精之类的增溶剂。由于使用环糊精可能需要技术许可证，许可证对销售成本（COGS）的潜在影响在“经营自由”项下注明。

6  TPP在产品生命周期中的演变

TPP的第一个版本可能是一个用于从研究到开发药物的决策过程中的关键文件。TPP甚至在发现阶段被用来帮助设定研究目标（11）。TPP被认为是药物开发“设计质量”方法的初始步骤（12,13）。随着制剂和工艺的制定以及关键质量属性的确定，TPP应重新审查以确保一致性。TPP应该被视为一份动态的文件。随着对产品的了解或获得新信息的使用（例如，对竞品的了解、医院使用模式的变化），应在整个开发过程中对其进行更新。开发科学家应该了解产品的新知识将如何影响TPP。例如，如果发现碱性药物的盐酸盐溶解度有限，科学家有责任评估盐的溶解度乘积常数(Ksp)，并确定这是否会影响其在生理盐水中被稀释的能力。如果TPP中必须考虑盐水稀释的能力，则需要向团队表明氯盐的低溶解度。因此，TPP可以成为科学家在交流可能影响产品使用的技术问题时使用的有用工具。

表1.从制剂开发角度看TPP的关键组成部分。

它也可能有助于开发适用于特定开发阶段使用的产品的单独TPP也可能是有用的（尽管如此，必须始终记住最终的商业TPP）。因此，在临床前阶段，重要的是要有一个TPP来描述用于各种药物安全性研究的产品。在这种情况下，给药剂量和给药可能与人用产品存在很大差异。其他考虑因素可能包括希望确定将引入制剂中的潜在降解产物，并确认这些化合物是符合限度要求的。同样，临床产品的TPP可能比商业TPP有更多或更少的严格要求。如上面兼容性部分所述，给药装置可能引入大量变量。因此，可能希望限制1期和2期临床研究使用的给药装置数量，临床制剂的TPP可用于有效实现这一点。

表2.假设抗真菌药物即将进入第1阶段研究的商业TPP

随着静脉注射制剂进入后期临床研究，临床中心通常希望将关注的药物与其他药物联合给药，通常通过“Y型部位”或通过在一个袋或瓶中直接添加两种或以上药物。文献中有许多例子表明，联合用药可能导致物理和/或化学不相容性（14-16）。因此，了解哪些药物可能需要联合用药，并以适当的方式将其纳入TPP至关重要。项目团队应在开发过程中的各个里程碑审查商业TPP，以确保所有各方仍与配置文件保持一致。Tebbey和Rink（17）恰当地解决了一个问题，鉴于TPP是动态的，项目团队评估当前开发的产品与产品的最初愿景并进行对比是至关重要的。他们指出，如果没有这样的评估，公司可能会开发不符合市场需求的药品，这样投资是不明智的。产品发布后，TPP可用于评估生命周期管理和产品扩展机会。通常，上市的产品可能满足“必须”要求，但不能满足“需要”要求，这可能是缩短开发时间的战略决策的一部分。能够解决这些未满足的期望属性的第二代产品可能会带来重要的产品价值。

图1对于缓释剂型，作为预期持续时间和“突发”释放的总药物含量百分比的函数，初始突发释放的理论剂量天数；5%(◆), 10%（fi）、20%（r）和30%（X）爆破百分比

7   特别注意事项

如上所述，肠外制剂的独特之处在于必须使用某种类型的给药装置给患者服用。在开发TPP时，必须彻底考虑这类器械以及产品的主要包装。此外，如果该产品为缓释制剂，TPP应说明此类剂型的关键属性。下面将讨论这些注意事项。

包装材料：用于注射剂的内包装应被视为与制剂完整的一部分，因此值得高度重视。外，与现有或即将上市的产品相比，产品包装方式可提供竞争优势。解决最终用户的偏好很重要，特别是对于进入成熟治疗领域的产品。还必须承认，并非所有最终用户需求都是相同的，因此，可能需要提供多种包装供选择。考虑将在医院环境中使用的输注产品。并不是所有的医院都一样。在社区医院购买可能会考虑每单位的底价成本，可能更偏好使用简单的的药瓶。另一方面，繁忙的教学医院可能更喜欢预先填充的袋子或Add-Vantage®小瓶，以减少药房和护理人员的劳动。这些不同偏好的营销策略需要纳入开发时间表和TPP。

给药装置的相容性：对于静脉(IV)制剂，必须认识到，静脉注射是有必要。通常不使用注射器和针头将产品直接注射到静脉中，而是使用导管，置入外周或较大的中心静脉，如锁骨下静脉。一些导管预计长期使用，在这种情况下，管腔表面可能有抗生素、磺胺嘧啶银或氯己定等抗微生物物质。如果是输注产品而不是推注的，则可将其置于袋或瓶中，并通过IV装置进行输注。IV套件可能使用或不使用串联过滤器。开发科学家必须考虑与所有这些给药设备材料不相容的可能性。常见的不相容性包括由于吸附或渗透到聚合物给药装置中而导致的效价损失，基于微粒的系统在在线过滤器中的损失，以及带电胶体系统和带电给药装置表面之间的静电相互作用可能导致产品的聚集。

缓释制剂：缓释制剂有必要对首选和所需的药代动力学特征进行重要讨论。是否有一个目标，即在血浆中保持在某一治疗水平以上，同时保持在导致不良副作用的水平以下？在预期持续时间内，是否存在最高血浆浓度与平均值的最大比率（Cmax/Cavg比率）如何定义持续时间？鉴于开发缓释制剂的复杂性，所有利益相关方必须就所需的药代动力学特征达成一致。由于许多缓释制剂是由患者自行给药，因此可使用预充式注射器或笔式持续注射器。这些器械复杂性的增加可能导致仅针对器械本身的TPP。需要注意的一项是针的规格。在过去的十年或二十年中，针设计的进步已经产生了窄直径针，它在消除或减少疼痛方面做得非常好。然而，并非所有缓释制剂都与27克或更大的针规兼容。例如，27-和31-内径通常分别为0.19和0.11μm。在这种尺寸范围内的管腔通常会被许多微粒系统堵塞，并对许多粘性系统产生不切实际的阻力。必须在开发早期解决这一问题。最后，还需要考虑首选的给药频率。从表面上看，似乎每2周给药一次的制剂优于每周给药一次的制剂。然而，前者必须装载两倍的药物，这可能导致各种问题。首先，大多数缓释剂型的释放特性受载药量的影响。此外，通常在最初的24小时内观察到最初“爆发”释放。这种药物爆发可能导致不良副反应，特别是对于治疗窗窄的药物。持续时间越长（要求剂型中存在的总剂量越高），爆发的可能性越大。这一概念如图1所示。如果爆发释放出总剂量的20–30%，患者将在最初的24小时内接受相当于计划每2–4周给予的制剂的量的约3–8天的药物。这对于许多药物来说，这种情况是不可接受的。另一方面，设计为每周给药一次的剂型可以有20%的爆发释放量和超过1天的剂量值。此外，患者很难记住每隔一个星期六服用一次得药物，而不是每周六服用一次。因此，每周一次的制剂可能比持续时间更长的制剂更可取。这些是营销团队应该咨询的问题。

8  结束语

在产品开发过程中使用TPP提供了一个正式的机制，以确保将药物推向市场所需的各个学科正在沟通并朝着一个共同的目标努力。项目启动时，开发科学家应安排与关键部门同事的非正式会议，以开始TPP的开发。通常，项目团队成员通过生成TPP的过程，对其同事在产品开发过程中面临的挑战有了更深入的了解。因此，TPP应该被视为开发团队成员的有用工具。还必须确保TPP接受定期审查，以验证项目方向没有发生可能影响TPP的变化。最终，TPP的有效使用将使项目团队、公司以及最终的患者受益。

参考文献 略